本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的反应。本发明是一种从5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，使用酸在合适的温度下直接水解。本发明在反应完成后的减压除酸时，通入N
1.一种从5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征是，使用质量分数为15％~36％的盐酸在100-110℃的温度下直接水解。
2.xa0根据权利要求1所述的从5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征是，5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲用盐酸直接水解成甲基多巴，具体反应条件如下：1）5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲与盐酸的摩尔比为1：5~15；2）盐酸直接水解时间为20~30小时。
3.根据权利要求1或2所述的从5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征是，水解反应完成后，需直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的盐酸。技术领域
本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸，下同]或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa，L-α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的反应。xa0
背景技术
L-甲基多巴是生物体内儿茶酚胺类激素，为脱羧酶抑制剂[SLETAxa0INGERxa0M,CHEMERDAxa0Jxa0M,Wxa0BOLLxa0INGERxa0F.Potentxa0decarboxylasexa0inhibitors.analogsxa0ofxa0methyldopa[J].Jxa0Medxa0Chem,1963,6(2):1012103.],具有抗高血压作用,临床上用以治疗高血压[XUxa0Jxa0M,ZHENGxa0Hxa0J.Clinicalxa0applicationxa0andxa0evaluationxa0ofxa0methyldopa[J].Chinxa0Jxa0Newxa0Drugsxa0Clinxa0Rem(中国新药与临床杂志),1990,9(6):367-369.]。L-甲基多巴也是治疗帕金森氏病的主要药物之一[Bronstein,J.M.，Stereotacticxa0Pallidotomyxa0inxa0thexa0Treatmentxa0ofxa0Parkinsonxa0Disease,Archivesxa0ofxa0Neurology,(1999).56,1064-1069.]。xa0合成甲基多巴或L-甲基多巴，除以藜芦酮(3，4-二甲氧基苯丙酮)为主要原料的氨基丙腈法合成路线外。以藜芦酮为原料的乙内酰脲法也是重要的方法之一(合成路线见下式)。xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>乙内酰脲法中，分两步反应来水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴。第一步是以Ba(OH)₂为水解乙内酰脲的试剂，第二步再用氢溴酸进一步水解脱甲基后得到甲基多巴(朱宝泉等，新编药物合成手册，上卷，922；US2868818)。乙内酰脲法中，用BaOH水解乙内酰脲有个重要的缺点是水解的产物需用硫酸与DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸钡盐发生交换反应，然后需经过中间产物繁杂的后处理，除去生成的硫酸钡，才能得到DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，而且，在氢溴酸进一步高温水解脱甲基阶段，残余硫酸的氧化性使脱甲基后的类多酚结构在高温和氧化的条件下产生多种化学反应，某些化合物结构上的未知变化，使副产物增多，纯度、产量下降。因此有必要对其水解方法进行改革。xa0除乙内酰脲法中，分两步反应来水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴外，已有报道称在氢溴酸条件下，可以直接水解乙内酰脲类化合物得到相应的α-氨基酸类目标产物。例如，Britton(US2605282)报道称5-(3-甲氧基-4-羟基苄基)乙内酰脲可用氢溴酸在126-128℃，回流18小时直接水解乙内酰脲和苯环上的甲氧基得到3-(3，4-二羟基苯基)丙氨酸，产率58％。xa0Kaiser(US3553258)报道称5-甲基-5-(4-甲氧基-3-甲基苄基)乙内酰脲可用氢溴酸回流24小时直接水解乙内酰脲和苯环上的甲氧基得到DL-α-甲基-β-(4-羟基-3-甲基苯基)丙氨酸。Leon-Romo(CHIRALITY,2002,14,p144)报道称在封管(Sealedxa0ampule)和碘酸条件下，可以水解乙内酰脲类化合物，经Dowex(一种离子交换树脂的商品名)酸性离子交换处理得到相应的α-氨基酸类目标产物。产率89～91％。xa0
发明内容
本发明针对现有技术的问题，提供了一种从5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，具体技术方案如下：xa0本发明是一种从5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，特征是使用酸在合适的温度下直接水解。xa0ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>本发明中，5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲用氢溴酸直接水解成甲基多巴，具体反应条件如下：xa01)氢溴酸浓度为24％～48％(重量/体积比)；xa02)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲与氢溴酸的摩尔比为1：3～15；xa03)氢溴酸浓度为20％～47％；xa04)氢溴酸直接水解温度为90～120℃；xa05)氢溴酸直接水解时间为10～30小时。xa0本发明中5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲用浓盐酸直接水解成甲基多巴，具体反应条件如下：xa01)浓盐酸浓度为15％～36％(重量/体积比)；xa02)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲与浓盐酸的摩尔比为1：5～15；xa03)浓盐酸浓度为15％～36％；xa04)浓盐酸直接水解温度为90～110℃；xa05)浓盐酸直接水解时间为20～30小时。xa0本发明反应完成后的减压除酸时，需通入N₂。xa0本发明所述的甲基多巴或L-甲基多巴的产品真空干燥温度为40～60℃；时间为4～6小时。xa0本发明用氢溴酸能顺利地直接水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲成甲基多巴，一般情况下氢溴酸水解的浓度为24％～48％(重量/体积比)。水解的效率与氢溴酸水解时底物与氢溴酸的摩尔比，与氢溴酸浓度，水解温度、时间有关。一般情况下，5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲与氢溴酸的摩尔比1：15；浓度为47％；水解温度120℃(达到剧烈的回流)；水解时间为20小时效果最好。xa0本发明用浓盐酸也能顺利地直接水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲成甲基多巴。浓盐酸水解的浓度为15％～36％(重量/体积比)。水解的效率与浓盐酸水解时底物与浓盐酸的摩尔比，与浓盐酸浓度，水解温度、时间有关。xa05-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲与浓盐酸的摩尔比1：15；浓度为36％；水解温度105℃(达到剧烈的回流)；水解时间为25小时效果最好。xa0本发明在反应完成后的减压除酸时，通入N₂对保护产品不易氧化变色，和加快除酸有重要的作用。本发明为保护产品不变质，一般情况下，控制产品真空干燥温度为50℃，干燥5小时。xa0
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。xa0实施例药品xa0氢溴酸(HBr含量47％，工业级)和浓盐酸(HCl含量36％，工业级)，5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，按文献US2868818自制。以下各实施例药品相同。高效液相色谱仪(美国Agilentxa01100)，红外光谱仪(美国Nicoletxa0470型)，核磁共振仪(德国BRUKERxa0Advance2B\400MHz)。xa0实施例1xa0在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，加入36％的浓盐酸24.3克(0.24mol)然后油浴缓慢加热至65-70℃(需40分钟)搅拌反应6小时，再加热至100～110℃(达到剧烈的回流)，搅拌反应24小时。反应完成后，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。用氨水调整溶液的pH有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5)即甲基多巴3.57克，产量93.7％。xa0实施例2xa0在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，加入47％的氢溴酸41.4克(0.24mol)，然后油浴缓慢加热至65-70℃(需40分钟)搅拌反应6小时，再加热至xa0100～120℃(达到剧烈的回流)，搅拌反应18小时。反应完成后，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。用氨水调整溶液的pH有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5)即甲基多巴3.63克，产量95.2％。xa0实施例3xa0在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，加入47％的氢溴酸20.7克(0.12mol)。然后油浴缓慢加热至65-70℃(需40分钟)搅拌反应6小时，再加热至100～120℃(达到剧烈的回流)，搅拌反应24小时。反应完成后，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。用氨水调整溶液的pH有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5)即甲基多巴3.45克，90.6％。xa0实施例4xa0在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，加入23.5％的氢溴酸20.7克(0.06mol)。然后油浴缓慢加热至65-70℃(需40分钟)搅拌反应6小时，再加热至100～110℃(达到剧烈的回流)，搅拌反应18小时。反应完成后，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的氢溴酸。用氨水调整溶液的pH有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5)即甲基多巴3.3克，86.6％。xa0实施例5xa0在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，加入18％的浓盐酸24.3克(0.12mol)。然后油浴缓慢加热至65-70℃(需40分钟)搅拌反应6小时，再加热至100～110℃(达到剧烈的回流)，搅拌反应24小时。反应完成后，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。用氨水调整溶液的pH有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5)即甲基多巴3.27克，85.8％。xa0实施例6xa0在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，加入36％的浓盐酸12.3克(0.12mol)。然后油浴缓慢加热至65-70℃(需40分钟)搅拌反应6小时，再加热至100～110℃(达到剧烈的回流)，搅拌反应24小时。反应完成后，直接向反应混合物缓缓通入N₂，同时减压蒸馏抽除过量的HCl。用氨水调整溶液的pH有固体出现，搅拌至pH恒定。然后，仔细调pH到6，静置1小时，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C₁₀H₁₃NO₄·H₂O_1.5)即甲基多巴3.4克，89.2％。xa0最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，只要是公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。xa0